08. ผู้ส่งสารก่อนจะมีจิตใจ
เมลาโทนินทำงานอยู่บนโลกนี้แล้ว ก่อนที่จะมีเซลล์ประสาทแม้แต่เซลล์เดียว บนหาดเลนที่อบอุ่นด้วยแสงแดด เมื่อราวสามพันล้านถึงสองพันห้าร้อยล้านปีก่อน ขณะที่มหายุคอาร์เคียนกำลังเปลี่ยนผ่านสู่มหายุคโปรเทอโรโซอิก แผ่นชั้นไซยาโนแบคทีเรียกำลังผลิตยาพิษของตัวเองขึ้นมา ไซยาโนแบคทีเรียคือแบคทีเรียสีเขียวแกมน้ำเงินที่ปล่อยออกซิเจนออกมา และกำลังเปลี่ยนโฉมชั้นบรรยากาศโลกอย่างเงียบๆ พวกมันสังเคราะห์ด้วยแสง เปลี่ยนแสงอาทิตย์ให้เป็นน้ำตาลด้วยกลเม็ดทางเคมี แล้วปล่อยอนุมูลอิสระออกมาเป็นผลพลอยได้ อนุมูลอิสระคือเศษเสี้ยวโมเลกุลที่ไม่เสถียร และทำลายทุกสิ่งที่มันสัมผัส เซลล์ทุกเซลล์ในแผ่นชั้นนั้นจึงแช่อยู่ในไอเสียของตัวเอง ภายในเซลล์เหล่านั้นมีโมเลกุลเล็กๆ ตัวหนึ่งเข้าเวรอยู่ก่อนแล้ว คอยล้างความเสียหายก่อนที่มันจะลุกลาม ชื่อของมันคือเมลาโทนิน ตอนนั้นยังไม่มีสิ่งใดบนโลกเข้าใกล้คำว่า "จิตใจ" เลยด้วยซ้ำ แต่โมเลกุลที่ในเวลาต่อมาจะถูกโยงเข้ากับการนอนหลับและอารมณ์ในสัตว์ กลับทำงานที่เคมีเรียกร้องอย่างเป๊ะๆ อยู่ก่อนหน้านั้นแล้ว มันกวาดล้างอนุมูลอิสระในเซลล์ที่เรียบง่ายเกินกว่าจะฝันถึงสิ่งใด
เคมีแห่งความรู้สึกเก่าแก่กว่าตัวความรู้สึกเอง เซโรโทนิน โดปามีน ฮิสตามีน และเมลาโทนิน มักถูกแนะนำให้รู้จักในฐานะสารสื่อประสาท คือผู้ส่งสารทางเคมีที่เซลล์ประสาทหลั่งออกมาเพื่อส่งสัญญาณข้ามช่องว่างเล็กจิ๋วที่เรียกว่าไซแนปส์ไปยังเซลล์ข้างเคียง คำอธิบายนั้นถูกต้องสำหรับหน้าที่ของโมเลกุลเหล่านี้ในสัตว์ที่มีระบบประสาท วางลงบนสเกลของกาลเวลาอันลึกล้ำ มันแทบเป็นเพียงเรื่องที่คิดขึ้นทีหลัง โมเลกุลเหล่านี้ทำงานอย่างอื่นมาก่อน ทั้งงานเมแทบอลิซึม งานป้องกันตัว และงานควบคุมระบบ ทำมาตลอดช่วงยาวนานของประวัติศาสตร์โลก ก่อนที่ระบบประสาทใดจะเกิดขึ้นมาดึงพวกมันไปใช้ส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ประสาท
โครงสร้างโมเลกุลของเมลาโทนินแทบไม่เปลี่ยนแปลงเลยตั้งแต่ไซยาโนแบคทีเรียจนถึงมนุษย์ Russel J. Reiter, Dun Xian Tan, Lucien C. Manchester และคณะที่ UT Health San Antonio อธิบายกรณีนี้ไว้ละเอียดที่สุด โดยสังเคราะห์งานชีวเคมีเปรียบเทียบตลอดปี 2015 ถึง 2016 พวกเขาตั้งข้อสังเกตถึงความคงที่นั้น มันคือฟอสซิลทางเคมีที่ซ่อนตัวอย่างเปิดเผยอยู่ในทุกเซลล์ที่ยังผลิตมันจนถึงวันนี้ ช่วงเวลากำเนิดที่พวกเขาเสนอคือราว 3.0 ถึง 2.5 พันล้านปีก่อน ผูกไว้กับเหตุการณ์ออกซิเดชันครั้งใหญ่เมื่อราว 2.5 ถึง 2.0 พันล้านปีก่อน ตอนนั้นออกซิเจนจากการสังเคราะห์แสงเพิ่มสูงขึ้น และน่าจะสร้างแรงกดดันคัดเลือกรุนแรงเป็นครั้งแรกให้กับสารต้านอนุมูลอิสระชนิดนี้โดยเฉพาะ ตัวเลขนี้เป็นการอนุมานทางธรณีวิทยา ไม่ใช่การวัดด้วยนาฬิกาโมเลกุล จึงควรอ่านเป็นลำดับขนาดที่เป็นไปได้ ไม่ใช่ปีที่ผ่านการสอบเทียบ ไซยาโนแบคทีเรียที่ยังมีชีวิตอยู่ทุกวันนี้ก็ยังผลิตเมลาโทนินโดยไม่ผ่านระบบประสาท เพื่อต้านอนุมูลอิสระแบบเดียวกับที่บรรพบุรุษของมันเคยต้องการ และมีข้อเสนอว่าวิถีการผลิตนี้เข้าสู่เซลล์ยูคาริโอตมาพร้อมกับเอนโดซิมไบโอซิสของไซยาโนแบคทีเรียครั้งเดียวกับที่ให้กำเนิดพลาสติดในส่วนอื่นของเซลล์
เซโรโทนินและโดปามีนมีบรรพบุรุษร่วมที่ลึกลงไปกว่านั้นอีก และร่องรอยอยู่ที่เอนไซม์ผู้สร้าง ไม่ใช่ที่ตัวโมเลกุลเอง Tryptophan hydroxylase และ tyrosine hydroxylase ทำหน้าที่ในขั้นตอนกำหนดอัตราการสร้างเซโรโทนินและโดปามีน ทั้งคู่อยู่ตระกูลเดียวกับเอนไซม์ตัวที่สามคือ phenylalanine hydroxylase และทั้งหมดจัดอยู่ในกลุ่ม pterin-dependent hydroxylases (pterin คือโมเลกุลผู้ช่วยขนาดเล็กที่เอนไซม์ต้องใช้ในปฏิกิริยาเคมี) Linda Skjærven, Knut Teigen และ Aurora Martinez แห่ง University of Bergen สังเคราะห์ข้อโต้แย้งนี้ไว้ในปี 2014 ต่อยอดจากงานทำแผนที่โครโมโซมในปี 1987 ที่วางยีนมนุษย์ของ tryptophan hydroxylase และ tyrosine hydroxylase ไว้ด้วยกันบนโครโมโซมคู่ที่ 11 แยกจาก phenylalanine hydroxylase บนโครโมโซมคู่ที่ 12 phenylalanine hydroxylase คือสมาชิกต้นตระกูลของกลุ่มนี้ สายวิวัฒนาการของเอนไซม์กลุ่มนี้ในสัตว์ทั้งหมดสืบทอดมาจากตระกูล hydroxylase ที่มีอยู่ก่อนแล้วในโพรคาริโอต ผ่านการทำซ้ำยีนอย่างน้อยสองครั้งและย้ายตำแหน่งโครโมโซมอีกหนึ่งครั้ง โพรคาริโอตคือเซลล์ที่ไม่มีนิวเคลียส โครงสร้างเรียบง่ายที่แบคทีเรียทุกชนิดใช้ร่วมกัน ทั้งหมดนี้เกิดขึ้นนานมาก่อนที่สัตว์จะถือกำเนิดขึ้นมาต้องการเซโรโทนินหรือโดปามีนเสียอีก Dictyostelium discoideum อะมีบาสังคมชนิดหนึ่ง มี hydroxylase เวอร์ชันของตัวเองที่ถูกศึกษาแยกต่างหาก และยังใช้ช่วยหารากของแผนภูมิตระกูลนี้อยู่จนถึงทุกวันนี้
ยังไม่มีข้อสรุปว่าแบคทีเรียสร้างเซโรโทนินด้วยกลไกที่สืบทอดมานี้จริง หรือเพียงแบกยีนหน้าตาคล้ายกันเอาไว้เฉยๆ งานทบทวนวรรณกรรมในปี 2022 นำโดย Luqman, Blackshaw และ Wei-Cheng Liu สำรวจจีโนมแบคทีเรีย แล้วพบเอนไซม์ที่สร้างเซโรโทนินได้ ทั้ง aromatic amino acid hydroxylases และ decarboxylases อยู่ทั่วไป แต่ไม่พบการผลิตเซโรโทนินที่ยืนยันแล้วในสปีชีส์ส่วนใหญ่ที่แบกยีนเหล่านั้น งานทบทวนระบุการตีความที่ตรงไปตรงมาไว้ชัดเจน นี่คือช่องว่างของความรู้ ไม่ใช่คำตอบ แบคทีเรียอาจไปถึงโมเลกุลเดียวกันด้วยเส้นทางเคมีคนละสายที่ไม่เกี่ยวดองกันเลย แทนที่จะเดินตามวิถีแบบสัตว์ที่สืบทอดมา สิ่งที่ไม่มีใครสงสัยคือ แบคทีเรียในลำไส้บางชนิดที่มีชีวิตอยู่ทุกวันนี้ รวมถึงสปีชีส์ที่สร้างสปอร์และจุลินทรีย์กลุ่ม Akkermansia มีอิทธิพลที่วัดได้ต่อปริมาณเซโรโทนินที่โฮสต์สัตว์ของมันผลิตขึ้น ความเชื่อมโยงเชิงหน้าที่นี้เก่าแก่อย่างน้อยเท่ากับทางเดินอาหารของสัตว์เอง
พืชก็สร้างโดปามีนเช่นกัน และสร้างด้วยเส้นทางต่างกันสองแบบที่ไม่เคยทำงานพร้อมกันในสปีชีส์เดียวกัน เส้นทางหนึ่งไฮดรอกซิเลต tyrosine ให้เป็น L-DOPA ก่อน แล้วจึงดีคาร์บอกซิเลตกลายเป็นโดปามีน เป็นลำดับเดียวกับที่สัตว์ใช้ อีกเส้นทางกลับด้าน ดีคาร์บอกซิเลต tyrosine เป็น tyramine ก่อน แล้วจึงไฮดรอกซิเลตเป็นโดปามีนด้วยเอนไซม์ที่เรียกว่า polyphenol oxidases พืชแต่ละชนิดเลือกเส้นทางไม่เหมือนกัน ขึ้นอยู่กับสปีชีส์ การศึกษาในปี 2025 พบว่าหญ้าต้นแบบอย่าง Brachypodium distachyon ใช้เส้นทางที่เริ่มจาก tyramine เป็นเส้นทางหลัก Roshchina และคณะ ทบทวนงานวิจัยในวงกว้างเมื่อปี 2020 และรวบรวมหน้าที่ของโดปามีนในพืชไว้ดังนี้ ส่งสัญญาณการเจริญเติบโตและพัฒนาการ ป้องกันตัวแบบต้านอนุมูลอิสระ และสะสมตัวภายใต้ความเครียดทั้งจากสิ่งมีชีวิตอื่น (การถูกโจมตี) และจากสภาพแวดล้อม (ความร้อน ความแห้งแล้ง ความเค็ม) กล้วย มันฝรั่ง พืชตระกูลถั่วหลายชนิด และ Brachypodium คือตัวอย่างที่มีการระบุและศึกษาลักษณะไว้แล้ว ยังไม่มีนาฬิกาโมเลกุลใดกำหนดอายุการสังเคราะห์โดปามีนในพืชได้โดยตรง บรรพบุรุษร่วมของเอนไซม์เหล่านี้กับเวอร์ชันในสัตว์บ่งชี้ว่ามันกำเนิดขึ้นก่อนสายพืชและสายสัตว์แยกทางกัน นั่นเป็นการอนุมานจากความสัมพันธ์ของตระกูลเอนไซม์ ไม่ใช่อายุที่วัดได้
มรดกที่ขาดๆ หายๆ
ฮิสตามีนแหกกฎที่โมเลกุลอีกสามตัววางไว้ และควรระบุความแตกต่างนี้ให้ชัด กรดอะมิโนต้นทางของมันคือฮิสทิดีน จุดกำเนิดของฮิสทิดีนเก่าแก่ที่สุดเท่าที่จุดกำเนิดจะเก่าได้ Marco Fondi, Renato Fani และคณะ อ่านจีโนมิกส์เปรียบเทียบของ his operon ในอาร์เคีย แบคทีเรีย และยูคาริโอตา แล้วสรุปไว้ในปี 2009 ว่าวิถีสร้างฮิสทิดีนจากศูนย์น่าจะประกอบสร้างครบสมบูรณ์แล้วก่อน LUCA บรรพบุรุษร่วมสากลสุดท้ายของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด เมื่อราว 3.5 ถึง 4 พันล้านปีก่อน ในมหายุคอาร์เคียนหรือก่อนหน้านั้น เหตุผลที่พวกเขาสรุปเช่นนั้นคือวิถีเดียวกันนี้ปรากฏอยู่ในสิ่งมีชีวิตทั้งสามโดเมนแทบไม่ต่างกัน ฮิสตามีนเองกลับเป็นอีกเรื่องหนึ่ง เอนไซม์ที่ดึงหมู่คาร์บอนไดออกไซด์ออกจากฮิสทิดีนเพื่อเปลี่ยนเป็นฮิสตามีน เรียกว่าฮิสทิดีนดีคาร์บอกซิเลส มันมีอยู่สองตระกูลที่โครงสร้างไม่เกี่ยวดองกันเลย และวิวัฒนาการขึ้นแยกจากกันโดยอิสระ ตระกูลหนึ่งพึ่งโมเลกุลผู้ช่วยที่เรียกว่า pyridoxal-5′-phosphate พบมากในแบคทีเรียแกรมลบ อีกตระกูลประมวลผลตัวเองได้และพึ่งไพรูโวอิล พบมากในแบคทีเรียแกรมบวก เช่น แบคทีเรียกรดแล็กติก
ความสามารถในการสร้างฮิสตามีนกระจัดกระจายและเคลื่อนที่ไปมาทั่วแผนภูมิวิวัฒนาการของแบคทีเรีย ไม่ได้กระจายตัวสม่ำเสมอและเก่าแก่เหมือนวิถีฮิสทิดีนที่รองรับมันอยู่เบื้องล่าง หลักฐานที่ชัดเจนที่สุดที่คัดค้านจุดกำเนิดอันลึกล้ำและสม่ำเสมอของฮิสตามีน มาจากงานวิจัยในปี 2017 ของ Daniel Wüthrich, Hélène Berthoud, Stefan Irmler และคณะ จาก Agroscope และมหาวิทยาลัยเบิร์น พวกเขาเปรียบเทียบกลุ่มยีนสร้างฮิสตามีนข้ามสายพันธุ์ต่างๆ ของ Lactobacillus parabuchneri ยีนเหล่านี้เหมือนกันในระดับนิวคลีโอไทด์เกือบเก้าสิบเก้าเปอร์เซ็นต์กับยีนที่คล้ายกันใน Lactobacillus ชนิดอื่นและใน Oenococcus ความเหมือนที่สูงขนาดนั้นบ่งชี้ถึงการถ่ายโอนยีนในแนวราบเมื่อไม่นานมานี้ คือยีนเคลื่อนย้ายข้ามสายพันธุ์กันเอง มากกว่าการถ่ายทอดในแนวดิ่งจากพ่อแม่สู่ลูกหลานตลอดหลายพันล้านปี บทเรียนนี้ขยายผลไปได้ไกลกว่ากรณีเดียว มันเตือนไม่ให้ด่วนสรุปว่าเอมีนชีวภาพทุกตัวย่อมเก่าแก่เท่ากับกรดอะมิโนต้นทางของมัน Lactobacillus parabuchneri, Tetragenococcus halophilus และ Oenococcus oeni พบได้ในอาหารหมักดองทุกวันนี้ และเป็นสิ่งมีชีวิตที่ผลิตฮิสตามีนโดยไม่พึ่งระบบประสาทที่ชัดเจนที่สุด พืชสะสมฮิสตามีนได้เมื่อเผชิญความเครียด แต่ดูเหมือนจะไม่มีวิถีฮิสทิดีนดีคาร์บอกซิเลสของตัวเองที่ทำงานได้จริง ยีนตัวหนึ่งใน Arabidopsis เคยถูกเสนอว่าเป็นฮิสทิดีนดีคาร์บอกซิเลสของพืช ภายหลังพิสูจน์ได้ว่าแท้จริงมันเป็นซีรีนดีคาร์บอกซิเลส และไม่มีฤทธิ์ต่อฮิสทิดีนเลยแม้แต่น้อย
หลักฐานชิ้นเดียวที่ชัดที่สุดว่าชุดเคมีทั้งหมดนี้มีมาก่อนระบบประสาท มาจากสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวที่แทบไม่มีระบบประสาทให้พูดถึงเลย Gyula Csaba แห่ง Semmelweis University ใช้เวลาหลายทศวรรษศึกษา Tetrahymena และสรุปผลไว้ในปี 2015 Tetrahymena คือซิลิเอตเซลล์เดียวที่ปกคลุมด้วยขนซีเลียคล้ายเส้นผม พบได้ทั่วไปในบ่อน้ำจืด มันสังเคราะห์ เก็บสะสม และหลั่งชุดสัญญาณเคมีของสัตว์เกือบทั้งชุดในคราวเดียวกัน ทั้งฮิสตามีน เซโรโทนิน อะดรีนาลีน โดปามีน และเมลาโทนิน พร้อมด้วยตำแหน่งจับที่คล้ายกับตัวรับ G-protein-coupled receptors ที่ระบบประสาทของสัตว์ใช้ตรวจจับโมเลกุลกลุ่มเดียวกันนี้เอง เคมีชุดนี้คุมงานของตัวมันเอง ทั้งฟาโกไซโทซิส คือกลืนกินอาหาร การแบ่งเซลล์ การงอกใหม่ของขนซีเลีย เมแทบอลิซึมของกลูโคส และคีโมแทกซิส คือว่ายเข้าหาหรือว่ายหนีสัญญาณเคมี งานทบทวนของ Csaba ชี้ว่าทั้งหมดนี้เกิดขึ้นในสิ่งมีชีวิตที่ห่างจากระบบประสาทใดๆ นับร้อยล้านปี และอยู่คนละอาณาจักรของสิ่งมีชีวิตกันเลยทีเดียว Tetrahymena pyriformis และญาติของมันในกลุ่มที่เรียกว่าซิลิเอต คือสปีชีส์ที่มีชีวิตซึ่งวัดเรื่องนี้ได้โดยตรง ตัวรับเอมีนของพวกมันเป็นโปรตีนบรรพบุรุษตัวเดียวกับที่ระบบประสาทของสัตว์นำไปใช้ในภายหลังจริงหรือไม่ หรือเป็นสิ่งประดิษฐ์คนละชิ้นที่วิวัฒนาการมาบรรจบกัน ยังคงเป็นคำถามเปิด ไม่มีงานวิจัยชิ้นใดชี้ขาดได้
ไม่มีโมเลกุลตัวใดในบรรดานี้เคยสร้าง "ความรู้สึก" ขึ้นมาได้เลยแม้แต่น้อย ตลอดสามพันห้าร้อยล้านปีในแบคทีเรีย พืช และสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียว ไซยาโนแบคทีเรียที่กำจัดอนุมูลอิสระด้วยเมลาโทนินไม่ได้รู้สึกสงบ Lactobacillus ที่กำลังหมักและผลิตฮิสตามีนไม่ได้ตื่นตระหนก Tetrahymena ที่ว่ายทวนกระแสความเข้มข้นของโดปามีนของตัวเองไม่ได้ "ต้องการ" สิ่งใด ไม่ว่าจะในความหมายใดที่ร่างกายซึ่งมีสมองจะรับรู้ได้ ทุกแห่งที่พบโมเลกุลเหล่านี้ สิ่งที่มีอยู่คือเคมีที่ทำงานเมแทบอลิซึมและงานควบคุมระบบ โดยไม่มีประสบการณ์ใดผูกติดมาด้วยเลย ประสบการณ์ต้องการบางสิ่งที่สิ่งมีชีวิตเหล่านี้ไม่มีสักตัวเดียว นั่นคือเซลล์ที่ทำหน้าที่เดียวคือส่งผ่านสัญญาณ แล้วเชื่อมเข้าด้วยกันเป็นเครือข่าย เครือข่ายนั้น กับสัตว์ที่ถูกสร้างขึ้นรอบมัน คือสิ่งที่จะปรากฏขึ้นต่อไป
พลิกกลับได้หาก: ยืนยันได้ว่าแบคทีเรียสปีชีส์หนึ่งสังเคราะห์เซโรโทนินผ่านวิถี aromatic-amino-acid-hydroxylase และ decarboxylase สายเดียวกับที่สัตว์ใช้ ไม่ใช่วิถีคนละสายที่วิวัฒนาการมาบรรจบกันเอง การยืนยันแบบนั้นจะปิดช่องว่างหลักฐานที่งานทบทวนของ Luqman, Blackshaw และ Liu ในปี 2022 ทิ้งเปิดไว้
แหล่งข้อมูล
- 2022 · "Enzyme Promiscuity in Serotonin Biosynthesis, From Bacteria to Plants and Humans" — Frontiers in Microbiology 13:873555 / PMC9048412
- 2015 · Manchester และคณะ, "Melatonin: an ancient molecule that makes oxygen metabolically tolerable" — Journal of Pineal Research 59(4), 403–419; ทบทวนกลไก — Reiter และคณะ, Cellular and Molecular Life Sciences 74, 3863–3881 (2017)
- 2020 · "Functions of dopamine in plants: a review" — Plant Signaling & Behavior; การศึกษากลไกในปัจจุบัน — bioRxiv, "Dopamine biosynthesis in plants" (2025)
- 2017 · Wüthrich, Berthoud, Wechsler, Eugster, Irmler & Bruggmann, "The Histidine Decarboxylase Gene Cluster of Lactobacillus parabuchneri Was Gained by Horizontal Gene Transfer" — Frontiers in Microbiology 8:218; วิถีฮิสทิดีนยุคบรรพบุรุษร่วมสากลสุดท้าย — Fondi, Emiliani, Liò, Gribaldo & Fani, Journal of Molecular Evolution 69, 512–526 (2009)
- 2015 · Csaba, "Biogenic amines at a low level of evolution: production, functions and regulation in the unicellular Tetrahymena" — Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica 62(2), 93–108
- 2014 · Skjærven, Teigen & Martinez, "Structure–Function Relationships in the Aromatic Amino Acid Hydroxylases Enzyme Family: Evolutionary Insights" — Wiley Online Library / eLS; locus history — Craig et al., PMID 2889273 (1987)