11. ดินแดนที่ยังไม่มีแผนที่
ผู้ป่วยสองคนเข้าเกณฑ์วินิจฉัยโรคซึมเศร้าแบบเมเจอร์ (major depressive disorder) ชุดเดียวกันทุกข้อ แต่ภาพสมองของทั้งคู่ไม่ตรงกัน ทั้งสองเดินเข้าคลินิกคนละแห่งบนคนละทวีป มีอารมณ์หดหู่เกือบตลอดวัน หมดความสนใจในสิ่งที่เคยชอบ นอนและกินเปลี่ยนไป สมาธิเสีย ต่อเนื่องอย่างน้อยสองสัปดาห์เหมือนกัน หมอเขียนคำวินิจฉัยเดียวกันลงเวชระเบียนด้วยถ้อยคำเดียวกัน พอถ่ายภาพสมอง ประสาทชีววิทยาเบื้องหลังกลับคนละอย่าง นี่ไม่ใช่เรื่องสมมติ เป็นข้อค้นพบที่บันทึกและตีพิมพ์ไว้แล้ว และเป็นข้อเท็จจริงตั้งต้นของบทนี้ ฉลากวินิจฉัยใบเดียวถูกใช้เรียกสิ่งที่อาจเป็นภาวะทางชีวภาพหลายภาวะ
งานวิจัยปี 2020 ของ Dinga และคณะ ในวารสาร Neuropsychopharmacology พบประเภทย่อยทางประสาทกายวิภาคที่คงตัวหลายแบบซ่อนอยู่ในกลุ่มผู้ป่วยซึมเศร้าที่มีอาการทางคลินิกเหมือนกันทุกข้อ เครื่องมือคือการจัดกลุ่มด้วยภาพ (imaging-driven clustering) วิธีทางสถิติที่จัดกลุ่มผู้ป่วยตามความคล้ายของภาพสแกนสมอง ไม่ใช่ตามอาการ งานที่ตามมา ตีพิมพ์ใน Biological Psychiatry ระหว่างปี 2024 ถึง 2025 ขยายภาพนี้ต่อ ประเภทย่อยที่คงตัวสองแบบมีความสามารถทางพุทธิปัญญาต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ทั้งที่รายงานอาการบนแบบประเมินมาตรฐานเหมือนกันเป๊ะ คำวินิจฉัยเดียวกัน ได้มาด้วยวิธีเดียวกัน อาจตั้งอยู่บนสมองที่ต่างกันอย่างวัดได้ ไม่มีใครในวงวิชาการนี้โต้แย้งว่าความหลากหลายนี้มีอยู่จริง สิ่งที่ยังไม่มีข้อสรุป และวรรณกรรมต้นทางเองก็ระบุว่า "ยังไม่ชัดเจนเป็นส่วนใหญ่" คือจะแบ่งความแปรปรวนที่ยุ่งเหยิงและซ้อนทับกันนี้ออกเป็นหมวดหมู่ที่คงตัวและทำซ้ำได้อย่างไร ให้แพทย์ชี้ได้ว่าคนตรงหน้าเป็นประเภทย่อยทางชีวภาพแบบใด
ข้อเท็จจริงข้อเดียวนี้อธิบายได้มาก ลำพังตัวมันเองก็เป็นเหตุผลส่วนใหญ่แล้วว่าทำไมงานวิจัยจิตเวชศาสตร์ชีวภาพตลอดหลายทศวรรษจึงให้ผลที่ขัดแย้งกันเองและทำซ้ำได้ยาก แบบทดสอบที่ใช้ได้ดีกับภาวะซึมเศร้าประเภทย่อยหนึ่ง จะดูอ่อนแรงหรือเต็มไปด้วยสัญญาณรบกวนเมื่อนำไปใช้กับกลุ่มตัวอย่างผสมที่มีประเภทย่อยอื่นปนอยู่ด้วย ประเภทย่อยที่มันไม่เคยถูกออกแบบมาให้จับ ฉลากมีคำเดียว ภาวะที่อยู่ข้างใต้อาจไม่ได้มีอย่างเดียว
ไม่มีการตรวจเลือด
จนถึงวรรณกรรมล่าสุดในปี 2025 ยังไม่มีการตรวจเลือดหรือชุดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarker) ใดที่ผ่านการพิสูจน์ความถูกต้องจนวินิจฉัยโรคซึมเศร้าแบบเมเจอร์ได้ หรือชี้ได้อย่างน่าเชื่อถือว่าผู้ป่วยคนหนึ่งควรเริ่มการรักษาแบบใดก่อน นี่ไม่ใช่ความหลงลืมและไม่ใช่ปัญหาขาดทุนวิจัย โครงการค้นหาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เป็นอิสระจากกันหลายโครงการ ทั้งที่มองหาตัวบ่งชี้การอักเสบ ตัวบ่งชี้เมแทบอลิซึม ตัวบ่งชี้ทางประสาทต่อมไร้ท่อ ไปจนถึงชุดข้อมูลมัลติโอมิกส์ (multiomic panels) ที่กวาดสัญญาณทางชีวภาพหลายอย่างพร้อมกัน ดำเนินมาตั้งแต่ปี 2023 ถึง 2025 โดยไม่มีโครงการใดได้ตัวบ่งชี้หรือชุดตัวบ่งชี้ที่ใช้ได้ทั่วไปกับประชากรผู้ป่วยซึมเศร้าทั้งหมด สัญญาณที่มีศักยภาพนั้นมีอยู่จริงสำหรับผู้ป่วยบางกลุ่มย่อย แต่สัญญาณที่บ่งชี้กลุ่มย่อยไม่ใช่แบบทดสอบวินิจฉัยทั้งโรค วรรณกรรมปริทัศน์ระบุตรงๆ ว่าความหลากหลายที่กล่าวไปข้างต้นคือเหตุผลที่ยังไม่มีแบบทดสอบใดไปถึงการใช้งานทางคลินิก สร้างแบบทดสอบให้เข้ากับประเภทย่อยทางชีวภาพหนึ่ง มันก็พลาดประเภทย่อยอื่นที่ซ่อนอยู่ใต้ฉลากวินิจฉัยเดียวกันไปเฉยๆ
การอักเสบเป็นตัวอย่างที่ชัดที่สุดของรูปแบบนี้ เพราะช่วงหนึ่งมันดูเหมือนลายเซ็นทางชีวภาพหนึ่งเดียวที่รวมทุกอย่างไว้ได้ ตรงกับที่งานวิจัยภาวะซึมเศร้าตามหามานาน การวิเคราะห์อภิมานปี 2019 ของ Osimo, Pillinger, Rodriguez, Khandaker, Pariante และ Howes ตีพิมพ์ใน Psychological Medicine รวมงานวิจัย 30 ฉบับที่วัดค่า C-reactive protein หรือ CRP ตัวบ่งชี้มาตรฐานในเลือดของการอักเสบทั่วร่างกาย ตับผลิตมันขึ้นเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเนื้อเยื่อหรือการติดเชื้อ เมื่อใช้เกณฑ์ CRP สูงกว่า 3 มิลลิกรัมต่อลิตร ระดับที่ American Heart Association จัดว่าเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ผู้ป่วยซึมเศร้าร้อยละ 27 มีค่าถึงเกณฑ์นั้น นับเป็นการอักเสบระดับต่ำอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก เมื่อหย่อนเกณฑ์ลงมาที่ CRP สูงกว่า 1 มิลลิกรัมต่อลิตร ตัวเลขขึ้นเป็นร้อยละ 58 ที่มีระดับสูงขึ้นไม่มากก็น้อย
อ่านแบบไม่ทันคิด ตัวเลขนี้ฟังดูเหมือนยืนยันว่าภาวะซึมเศร้าคือโรคจากการอักเสบ อ่านให้ถูก มันบอกอะไรที่แคบกว่าและใช้ได้จริงกว่า มีเพียงราวหนึ่งในสี่ถึงเกินครึ่งเล็กน้อยของผู้ป่วยซึมเศร้าที่แสดงการอักเสบสูงขึ้น ขึ้นอยู่กับว่าขีดเส้นไว้ตรงไหน แปลว่าการอักเสบเป็นตัวบ่งชี้จริงของภาวะซึมเศร้าบางส่วน ไม่ใช่กลไกที่อธิบายโรคทั้งโรค บทวิจารณ์ปี 2025 ใน American Journal of Psychiatry เรียกสิ่งนี้ว่า "ชนิดย่อยที่มีการอักเสบ" ของภาวะซึมเศร้า ไม่ใช่พยาธิสรีรวิทยาแกนกลางที่ทุกคนซึ่งได้รับการวินิจฉัยมีร่วมกัน ข้อถกเถียงที่ยังเปิดอยู่คือ ในผู้ป่วยที่แสดงการอักเสบ มันเป็นสาเหตุของภาวะซึมเศร้า เป็นผลตามมา หรือเป็นเพียงตัวบ่งชี้ที่บังเอิญเดินทางไปพร้อมกับประเภทย่อยทางชีวภาพแบบหนึ่งโดยไม่ก่อให้เกิดอะไรโดยตรง ตัวเลขร้อยละ 27 และ 58 ไม่มีใครโต้แย้ง ความหมายของมันต่างหากที่ยังถกกันอยู่
ยีนที่ไม่ได้มีอยู่จริง
การแก้ไขความเข้าใจที่เด็ดขาดที่สุดในบทนี้อยู่ที่พันธุศาสตร์ และควรเล่าให้ครบ เพราะงานวิจัยที่ให้ข้อสรุปนั้นถูกออกแบบมาตั้งแต่ต้นให้หลบคำตอบของตัวเองไม่ได้
ราวสองทศวรรษที่งานวิจัยพันธุศาสตร์ของภาวะซึมเศร้าทุ่มไปที่รายชื่อสั้นๆ ของ "ยีนต้องสงสัย" (candidate genes) ยีนที่ถูกเลือกไว้ล่วงหน้าจากบทบาททางชีวภาพที่รู้จักกันดี ว่าน่าจะเป็นสาเหตุของภาวะซึมเศร้าได้ ยีนต้องสงสัยที่ถูกศึกษามากที่สุดในอดีต 18 ตัว รวมถึง SLC6A4 (หรือชื่อพหุสัณฐาน 5-HTTLPR เกี่ยวข้องกับการขนส่งเซโรโทนิน) BDNF (เกี่ยวข้องกับการเติบโตและความยืดหยุ่นของเซลล์ประสาท) และ COMT (เกี่ยวข้องกับการสลายสารสื่อประสาท) ต่างสะสมงานวิจัยขนาดเล็กไว้คนละกอง บางชิ้นรายงานผลที่มีนัยสำคัญ โดยเฉพาะเมื่อรวมกับความเครียดจากสิ่งแวดล้อม
ในปี 2019 Border, Johnson, Evans, Smolen, Berley, Sullivan และ Keller ตีพิมพ์งานวิจัยใน American Journal of Psychiatry ที่ออกแบบมายุติคำถามนี้ ด้วยกลุ่มตัวอย่างใหญ่พอจนผลกระทบที่แท้จริง หากมีอยู่ ซ่อนตัวไม่ได้ พวกเขารวมข้อมูลจาก UK Biobank (สูงสุด 177,950 คนที่ไม่มีสายเลือดเกี่ยวข้องกัน) เข้ากับข้อมูลการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วจีโนมของ Psychiatric Genomics Consortium (443,264 คน) รวมเป็น 621,214 คน แล้วทดสอบยีนต้องสงสัยทั้ง 18 ตัว ตำแหน่งพหุสัณฐานเด่น 16 ตำแหน่ง ผ่านตัวชี้วัดผลลัพธ์ของภาวะซึมเศร้า 8 แบบ และปัจจัยปรับเปลี่ยนทางสิ่งแวดล้อม 5 ปัจจัย รวมถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม อันเป็นข้อกล่าวอ้างเฉพาะที่ว่าผลของยีนต่อความเสี่ยงภาวะซึมเศร้าขึ้นอยู่กับการเผชิญความเครียด การออกแบบทั้งหมดถูกลงทะเบียนล่วงหน้าไว้ที่ Open Science Framework ก่อนวิเคราะห์ข้อมูล นักวิจัยจึงผูกมัดตัวเองต่อสาธารณะกับวิธีการและแผนการวิเคราะห์ ก่อนจะเห็นว่าวิธีการเหล่านั้นให้คำตอบแบบใด ปิดช่องปรับวิธีการทีหลังอย่างเงียบๆ ให้ได้ผลลัพธ์ที่ถูกใจ
แทบไม่มีอะไรทำซ้ำได้เลย มียีนเดียวคือ DRD2 ที่แสดงผลอย่างมีนัยสำคัญในชุดข้อมูลหนึ่งจากสองชุด และผลนั้นก็ทำซ้ำในอีกชุดไม่ได้ ข้อกล่าวอ้างที่โด่งดังและเจาะจงว่ายีน 5-HTTLPR มีปฏิสัมพันธ์กับเหตุการณ์ชีวิตที่กดดันจนทำนายภาวะซึมเศร้าได้ อันเป็นข้อค้นพบของ Caspi และคณะที่เคยเป็นหลักยึดของงานวิจัยด้านปฏิสัมพันธ์ยีน-สิ่งแวดล้อมในจิตเวชศาสตร์ส่วนใหญ่ ก็ทำซ้ำไม่ได้เช่นกัน ในการวิเคราะห์อภิมานที่ลงทะเบียนล่วงหน้าแยกต่างหากซึ่งครอบคลุมคน 38,802 คน และถูกอ้างไว้ในงานวิจัยฉบับเดียวกันนี้ ที่สำคัญคือการวิเคราะห์อำนาจทางสถิติแสดงว่างานของ Border และคณะมีอำนาจเกินร้อยละ 99.99 ในการตรวจจับผลกระทบขนาดเท่ากับที่งานวิจัยยีนต้องสงสัยดั้งเดิมเคยรายงาน งานที่มีอำนาจสูงขนาดนั้นแล้วไม่พบอะไรเลย ไม่ใช่ผลว่างเปล่าที่คลุมเครือ เป็นหลักฐานหนักแน่นว่าผลกระทบที่เคยรายงานไว้แต่แรกไม่เคยมีอยู่จริง
ข้อสรุปที่งานวิจัยฉบับนี้ระบุไว้เองคือให้ล้มเลิกสมมติฐานยีนต้องสงสัยและสมมติฐานปฏิสัมพันธ์ยีนต้องสงสัย-สิ่งแวดล้อมแบบดั้งเดิมสำหรับภาวะซึมเศร้า ผู้เขียนระบุว่าข้อเสนอนี้สอดคล้องกับแนวทางของ Genomics Workgroup ของ National Institute of Mental Health เอง ผู้สนับสนุนงานวิจัยยีนต้องสงสัยในยุคก่อน ที่ถูกอ้างถึงในงานวิจัยฉบับนี้ เคยโต้แย้งว่าความล้มเหลวในการทำซ้ำก่อนหน้านี้สะท้อนปัญหาของวิธีวัดภาวะซึมเศร้าหรือวิธีนิยามความเครียดจากสิ่งแวดล้อม ไม่ใช่หลักฐานว่าข้อค้นพบดั้งเดิมเป็นผลบวกลวง การออกแบบงานวิจัยชิ้นนี้ที่ครอบคลุมตัวชี้วัดผลลัพธ์ 8 แบบและปัจจัยปรับเปลี่ยนทางสิ่งแวดล้อม 5 ปัจจัยในขนาดมหึมา ถูกสร้างขึ้นมาเพื่อตัดข้อแก้ตัวนั้นทิ้งโดยเฉพาะ
การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วจีโนม (genome-wide association studies) ที่เข้ามาแทนงานวิจัยยีนต้องสงสัย วาดภาพที่ต่างออกไปและถ่อมตัวกว่าเดิมมาก ว่าความเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าถูกเข้ารหัสไว้อย่างไรจริงๆ การศึกษาแยกต่างหากในปี 2018 ของ Wray และคณะ ทำงานร่วมกับ Major Depressive Disorder Working Group ของ Psychiatric Genomics Consortium ตรวจผู้ป่วยซึมเศร้า 135,458 ราย เทียบกลุ่มควบคุม 344,901 ราย ตัวแปรพันธุกรรมร่วมที่แข็งแรงที่สุดตัวเดียวคือ rs12552 มีอัตราส่วนออดส์เพียง 1.044 เป็นผลระดับบุคคลที่แทบตรวจจับไม่ได้ ต้องใช้กลุ่มตัวอย่างราว 34,100 คนจึงจะตรวจพบที่อำนาจทางสถิติมาตรฐาน (ร้อยละ 80) ทั้งที่นัยสำคัญทางสถิติเบื้องหลังนั้นสุดขั้ว (p = 6.07×10⁻¹⁹ หมายความว่ารูปแบบนี้แทบไม่ใช่เรื่องบังเอิญแน่นอน แม้ขนาดผลกระทบเองจะยังเล็กจิ๋ว) ความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของภาวะซึมเศร้า ประเมินจากการศึกษาฝาแฝดไว้ที่ราวร้อยละ 37 นั้นเป็นเรื่องจริง เพียงแต่มันกระจายอยู่ทั่วตัวแปรพันธุกรรมจำนวนมากที่แต่ละตัวมีผลเล็กจนแทบไม่มีความหมาย ไม่ได้กระจุกอยู่ใน "ยีนซึมเศร้า" ไม่กี่ตัว ข้อนี้อธิบายตรงๆ ว่าทำไมงานวิจัยยีนต้องสงสัยรุ่นเก่า ที่มีขนาดกลุ่มตัวอย่างมัธยฐานเพียง 345 คนตามการทบทวนวรรณกรรมที่ครอบคลุมปี 2000 ถึง 2009 จึงไม่มีกำลังทางสถิติพอจะจับผลเล็กขนาดนี้ และกลับผลิตผลบวกลวงออกมาในอัตราที่สูงมาก ร้อยละ 96 ของข้อค้นพบยีนต้องสงสัยชิ้นใหม่ในการทบทวนนั้นมีนัยสำคัญทางสถิติ เทียบกับความพยายามทำซ้ำที่สำเร็จเพียงร้อยละ 27
ไม่มีคำอธิบายที่ใช้ได้สากล และนั่นไม่ใช่เรื่องน่าอาย
ทั้งหมดนี้ไม่ใช่เรื่องราวความล้มเหลว เป็นเรื่องของสาขาวิชาหนึ่งที่แก้ไขตัวเองต่อหน้าสาธารณะ ด้วยการลงทะเบียนล่วงหน้า กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ และการวิเคราะห์ซ้ำอย่างซื่อตรง นี่คือหน้าตาของวิทยาศาสตร์ที่ทำงานได้จริงเมื่อมองจากข้างใน ยุ่งเหยิงกว่าเรื่องเล่าความไม่สมดุลของสารเคมีที่เรียบร้อยสวยงามมาตลอด และแม่นยำกว่าเพราะความยุ่งเหยิงนั้นเอง สิ่งที่ขาดไปไม่ใช่หลักฐาน แต่คือกลไกเดียวที่อธิบายได้ทั้งหมด เพราะบางทีกลไกเดียวนั้นอาจไม่มีอยู่ ฉลากวินิจฉัยหนึ่งเดียว ชีววิทยาหลายแบบ ไม่มียีนใดทำนายมันได้ ไม่มีการตรวจเลือดใดจับมันได้ ลายเซ็นการอักเสบใช้ได้กับผู้ป่วยบางส่วน ไม่ใช่ส่วนใหญ่ ดินแดนที่ยังไม่มีแผนที่ผืนนี้ไม่ใช่ช่องว่างที่รองานวิจัยอีกชิ้นมาเติม บางทีมันอาจเป็นรูปทรงที่แท้จริงของสิ่งนี้เอง
พลิกกลับได้หาก: มีงานวิจัยขนาดใหญ่ที่ลงทะเบียนล่วงหน้าและมีอำนาจทางสถิติเพียงพอ ระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพได้สำเร็จ ไม่ว่าจะเป็นทางพันธุกรรม การอักเสบ หรือด้านอื่น ที่วินิจฉัยภาวะซึมเศร้าแบบเมเจอร์ได้ หรือทำนายการตอบสนองต่อการรักษาได้อย่างน่าเชื่อถือทั่วทั้งประชากรผู้ป่วยซึมเศร้า ไม่ใช่เพียงในประเภทย่อยแบบใดแบบหนึ่งที่กำหนดโดยภาพถ่ายหรือชีววิทยา
แหล่งข้อมูล
- 2020 · Dinga et al., "Dissecting diagnostic heterogeneity in depression by integrating neuroimaging and genetics," Neuropsychopharmacology — PMC
- 2021 · "Biomarkers of Major Depressive Disorder: Knowing is Half the Battle," Clinical Psychopharmacology and Neuroscience — cpn.or.kr
- 2019 · Osimo, Pillinger, Rodriguez, Khandaker, Pariante & Howes, "Prevalence of low-grade inflammation in depression: a systematic review and meta-analysis of CRP levels," Psychological Medicine — PMC
- 2019 · Border, Johnson, Evans, Smolen, Berley, Sullivan & Keller, "No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples," American Journal of Psychiatry — psychiatryonline.org
- 2018 · Wray et al. (PGC MDD Working Group), genome-wide association study of major depression, as reported within Border et al. 2019 — American Journal of Psychiatry